Penyakit menular baru, yang disebabkan oleh coronavirus 2 sindrom pernapasan akut (SARS-CoV-2), terdeteksi di Wuhan, Cina, pada Desember 2019. Penyakit ini (COVID-19) menyebar dengan cepat, mencapai proporsi epidemi di Cina, dan telah telah ditemukan di 27 negara lain. Pada 27 Februari 2020, lebih dari 82.000 kasus COVID-19 dilaporkan, dengan> 2800 kematian. Tidak ada terapi khusus yang tersedia, dan manajemen saat ini termasuk pembatasan perjalanan, isolasi pasien, dan perawatan medis suportif. Ada sejumlah obat-obatan yang sedang diuji [1, 2], tetapi diperlukan pemahaman yang lebih baik tentang patobiologi yang mendasarinya. Dalam konteks ini, artikel ini akan meninjau secara singkat alasan untuk reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) sebagai target spesifik.
SARS-CoV-2 dan coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah (SARS-CoV) menggunakan reseptor ACE2 untuk memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel target
SARS-CoV-2 telah diurutkan [3]. Analisis filogenetik [3, 4] menemukan asal kelelawar untuk SARS-CoV-2. Ada beragam kemungkinan inang perantara untuk SARS-CoV-2, termasuk trenggiling, tetapi tidak pada tikus dan tikus [5].
Ada banyak kesamaan SARS-CoV-2 dengan SARS-CoV asli. Menggunakan pemodelan komputer, Xu et al. [6] menemukan bahwa protein lonjakan SARS-CoV-2 dan SARS-CoV memiliki struktur 3-D yang hampir identik dalam domain pengikatan reseptor yang mempertahankan gaya van der Waals. Protein spike SARS-CoV memiliki afinitas pengikatan yang kuat untuk ACE2 manusia, berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal [7]. Protein lonjakan SARS-CoV-2 dan SARS-CoV berbagi 76,5% identitas dalam urutan asam amino [6] dan, yang penting, protein lonjakan SARS-CoV-2 dan SARS-CoV memiliki tingkat homologi yang tinggi [6, 7].
Wan et al. [4] melaporkan bahwa residu 394 (glutamin) dalam domain pengikat reseptor SARS-CoV-2 (RBD), sesuai dengan residu 479 dalam SARS-CoV, dapat dikenali oleh lisin kritis 31 pada reseptor ACE2 manusia [8] . Analisis lebih lanjut bahkan menyarankan bahwa SARS-CoV-2 mengenali ACE2 manusia lebih efisien daripada SARS-CoV meningkatkan kemampuan SARS-CoV-2 untuk mentransmisikan dari orang ke orang [4]. Dengan demikian, protein spike SARS-CoV-2 diprediksi juga memiliki afinitas pengikatan yang kuat terhadap ACE2 manusia.
Kesamaan ini dengan SARS-CoV sangat penting karena ACE2 adalah reseptor SARS-CoV fungsional in vitro [9] dan in vivo [10]. Diperlukan untuk entri sel inang dan replikasi virus berikutnya. Ekspresi berlebihan dari ACE2 manusia meningkatkan keparahan penyakit dalam model tikus infeksi SARS-CoV, menunjukkan bahwa masuknya virus ke dalam sel adalah langkah penting [11]; menyuntikkan spike SARS-CoV ke tikus yang memperburuk cedera paru-paru. Secara kritis, cedera ini dilemahkan dengan memblokir jalur renin-angiotensin dan bergantung pada ekspresi ACE2 [12]. Dengan demikian, untuk patogenesis SARS-CoV, ACE2 tidak hanya reseptor masuk virus tetapi juga melindungi dari cedera paru-paru. Oleh karena itu kami sebelumnya menyarankan bahwa berbeda dengan kebanyakan coronavirus lainnya, SARS-CoV menjadi sangat mematikan karena virus deregulasi jalur pelindung paru-paru [10, 12].
Zhou et al. [13] menunjukkan bahwa ACE2 yang diekspresikan secara berlebihan dari spesies berbeda dalam sel HeLa dengan ACE2 manusia, ACE2 babi, ACE2 musang (tetapi bukan ACE2 tikus) memungkinkan infeksi dan replikasi SARS-CoV-2, sehingga secara langsung menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menggunakan ACE2 sebagai reseptor entri seluler. Mereka lebih lanjut menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 tidak menggunakan reseptor coronavirus lain seperti aminopeptidase N dan dipeptidyl peptidase 4 [13]. Singkatnya, protein lonjakan SARS-CoV-2 secara langsung berikatan dengan reseptor ACE2 permukaan sel inang yang memfasilitasi pemasukan dan replikasi virus.
Distribusi pengayaan reseptor ACE2 dalam sel epitel alveolar manusia (AEC)
Pertanyaan kunci adalah mengapa paru-paru tampaknya merupakan organ target yang paling rentan. Salah satu alasannya adalah bahwa luas permukaan paru-paru membuat paru-paru sangat rentan terhadap virus yang dihirup, tetapi ada juga faktor biologis. Menggunakan jaringan paru-paru normal dari delapan donor dewasa, Zhao et al. [14] menunjukkan bahwa 83% sel yang mengekspresikan ACE2 adalah sel tipe II alveolar epithelial (AECII), menunjukkan bahwa sel-sel ini dapat berfungsi sebagai reservoir untuk invasi virus. Selain itu, analisis pengayaan ontologi gen menunjukkan bahwa AECII yang mengekspresikan ACE2 memiliki tingkat tinggi dari beberapa gen terkait proses virus, termasuk gen pengatur untuk proses virus, siklus hidup virus, perakitan virus, dan replikasi genom virus [14], menunjukkan bahwa ACE2-expressing AECII memfasilitasi replikasi koronaviral di paru-paru.
Ekspresi reseptor ACE2 juga ditemukan di banyak jaringan luar paru termasuk jantung, ginjal, endotelium, dan usus Yang penting, ACE2 sangat diekspresikan pada permukaan luminal sel epitel usus, yang berfungsi sebagai ko-reseptor untuk penyerapan nutrisi, khususnya untuk resorpsi asam amino dari makanan [20]. Oleh karena itu kami memperkirakan bahwa usus juga mungkin menjadi situs masuk utama untuk SARS-CoV-2 dan bahwa infeksi tersebut mungkin telah diprakarsai dengan memakan makanan dari pasar Wuhan, situs diduga wabah. Apakah SARS-CoV-2 memang dapat menginfeksi epitel usus manusia memiliki implikasi penting untuk penularan fecal-oral dan penahanan penyebaran virus. Distribusi jaringan ACE2 pada organ lain dapat menjelaskan disfungsi multi-organ yang diamati pada pasien [21,22,23]. Dari catatan, bagaimanapun, menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit [24], apakah seseorang bisa mendapatkan COVID-19 dengan menyentuh permukaan atau benda yang memiliki virus pada mereka dan kemudian menyentuh selaput lendir belum dapat dikonfirmasi.
Pendekatan potensial untuk mengatasi COVID-19 yang dimediasi ACE2
Ada beberapa pendekatan terapi potensial (Gbr. 1).
1. Vaksin berbasis protein lonjakan.
Pengembangan vaksin berbasis protein subunit spike1 mungkin bergantung pada fakta bahwa ACE2 adalah reseptor SARS-CoV-2. Garis sel yang memfasilitasi replikasi virus di hadapan ACE2 mungkin paling efisien dalam produksi vaksin skala besar.
2.Penghambatan aktivitas transmembran protease serine 2 (TMPRSS2).
Hoffman et al. [25] baru-baru ini menunjukkan bahwa priming protein spike awal oleh transmembran protease serine 2 (TMPRSS2) sangat penting untuk masuk dan penyebaran virus SARS-CoV-2 melalui interaksi dengan reseptor ACE2 [26, 27]. Serine protease inhibitor camostat mesylate, disetujui di Jepang untuk mengobati penyakit yang tidak berhubungan, telah terbukti menghambat aktivitas TMPRSS2 [28, 29] dan dengan demikian merupakan kandidat yang menarik.
3. Memblokir reseptor ACE2.
Situs interaksi antara ACE2 dan SARS-CoV telah diidentifikasi pada tingkat atom dan dari penelitian hingga saat ini juga berlaku untuk interaksi antara ACE2 dan SARS-CoV-2. Dengan demikian, orang dapat menargetkan situs interaksi ini dengan antibodi atau molekul kecil.
4. Memberikan bentuk terlarut berlebihan dari ACE2.
Kuba et al. [10] menunjukkan pada tikus bahwa SARS-CoV menurunkan regulasi protein ACE2 (tetapi bukan ACE) dengan mengikat protein lonjakannya, berkontribusi terhadap cedera paru-paru yang parah. Ini menunjukkan bahwa ACE2 yang berlebihan dapat secara kompetitif mengikat dengan SARS-CoV-2 tidak hanya untuk menetralkan virus tetapi juga menyelamatkan aktivitas ACE2 seluler yang secara negatif mengatur sistem renin-angiotensin (RAS) untuk melindungi paru-paru dari cedera [12, 30]. Memang, peningkatan aktivitas ACE dan penurunan ketersediaan ACE2 berkontribusi terhadap cedera paru selama cedera paru yang disebabkan asam dan ventilator [12, 31, 32]. Dengan demikian, pengobatan dengan bentuk ACE2 terlarut itu sendiri dapat mengerahkan fungsi ganda: (1) memperlambat masuknya virus ke dalam sel dan karenanya penyebaran virus [7, 9] dan (2) melindungi paru-paru dari cedera [10, 12, 31, 32] .
Khususnya, ACE2 manusia rekombinan (rhACE2; APN01, GSK2586881) telah ditemukan aman, tanpa efek hemodinamik negatif pada sukarelawan sehat dan dalam kelompok kecil pasien dengan ARDS [33,34,35]. Pemberian APN01 dengan cepat menurunkan level target peptida angiotensin II proteolitik, dengan kecenderungan menurunkan konsentrasi IL-6 plasma. Penelitian kami sebelumnya tentang patogenesis SARS-CoV menjadikan ACE2 target terapi yang rasional dan divalidasi secara ilmiah untuk pandemi COVID-19 saat ini. Ketersediaan ACE2 rekombinan adalah dorongan untuk mengumpulkan tim multinasional intensivists, ilmuwan, dan biotek untuk dengan cepat memulai percobaan percontohan rhACE2 pada pasien dengan COVID-19 yang parah (Clinicaltrials.gov # NCT04287686).
 |
| Keterangan bagan di atas: Pendekatan potensial untuk mengatasi COVID-19 yang dimediasi ACE2 setelah infeksi SARS-CoV-2. Temuan bahwa SARS-CoV-2 dan SARS-CoV menggunakan reseptor ACE2 untuk entri sel memiliki implikasi penting untuk memahami penularan dan patogenesis SARS-CoV-2. SARS-CoV dan kemungkinan SARS-CoV-2 mengarah ke downregulation dari reseptor ACE2, tetapi tidak ACE, melalui pengikatan protein spike dengan ACE2. Hal ini menyebabkan masuknya virus dan replikasi, serta cedera paru-paru yang parah. Pendekatan terapi potensial termasuk vaksin berbasis protein lonjakan SARS-CoV-2; inhibitor transmembran protease serine 2 (TMPRSS2) untuk memblokir priming protein spike; menghalangi reseptor ACE2 permukaan dengan menggunakan antibodi atau peptida anti-ACE2; dan bentuk ACE2 terlarut yang harus memperlambat masuknya virus ke dalam sel melalui pengikatan kompetitif dengan SARS-CoV-2 dan karenanya mengurangi penyebaran virus serta melindungi paru-paru dari cedera melalui fungsi enzimatiknya yang unik. MasR — reseptor perakitan mitokondria, AT1R — reseptor tipe II Ang II |
No comments:
Post a Comment